Работа по грантам РФФИ и РНФ.
«Рецептор CD95 является одним из наиболее изученных представителей семейства рецепторов смерти. Его активация ведет к запуску апоптоза – программы программируемой клеточной гибели через образование комплекса DISC (Death-Inducing Signaling Complex – комплекс, индуцирующий смерть). Основным структурным звеном комплекса CD95 DISC является адаптерный белок FADD (Fas-Associated Death Domain – Fas-ассоциированный домен смерти), олигомеризация которого необходима для последующей активации прокаспазы-8 в рецепторном комплексе. Белок FADD характеризуется наличием домена смерти и домена DED (Death Effector Domain – эффекторный домен смерти). Домен смерти рецептора CD95 связывается с соответствующим доменом белка-адаптера FADD, а за счет связывания доменов DED происходит образование комплекса с участием прокаспазы-8, 10 и белка с-FLIP. Поиск ингибиторов взаимодействия белка FADD и других ключевых компонент комплекса DISC представляет огромный интерес для исследования структурно-функциональной организации данного комплекса, молекулярных механизмов клеточной гибели и лечения нейродегенеративных заболеваний. В работе был проведен in silico виртуальный скрининг с использованием методов молекулярного докинга низкомолекулярных ингибиторов, направленных на FADD.
Известно, что одним из природных белков-ингибиторов FADD является белок mucin-type гликопротеин (MUC1). В частности, было установлено, что два пептида из первичной структуры цитоплазматического домена MUC1 (MUC1-CD), также способны ингибировать связывание caspase-8 c FADD. Однако, пространственная структура белка MUC1-CD до сих пор не расшифрована, что существенно усложняет рациональное конструирование потенциальных лекарств на основе данных пептидов. В связи с этим, в настоящей работе было проведено компьютерное моделирование пространственных структур пептидов MUC1-CD, соответствующих фрагментам белка (1-20 и 46-72), а также анализ их конформационных свойств.»